Roddy St. James (Hugh Jackman) es un consentido ratoncito doméstico que piensa que tiene la vida resuelta. Es un aristócrata que tiene una vida mimada, pero muy solitaria, en Kensington, un lujoso barrio de Londres. Él piensa que tiene una vida maravillosa llena de juegos y sin responsabilidades, pero no tiene familia ni verdaderos amigos, no sabe mucho sobre el mundo; vive en una burbuja bella y lujosa, pero es muy ingenuo.

Pero cuando un ratón de las cloacas llamado Sid (Shane Richie) aparece en el desagüe y decide que ahora le toca a él disfrutar esta vida de lujo, Roddy planea cómo deshacerse de esta peste haciéndole creer que la tasa del inodoro es un jacuzzi.

El plan de Roddy falla cuando inesperadamente termina siendo él quien es arrastrado por el agua hacia un bullicioso mundo subterráneo. Allá abajo, Roddy descubre una enorme metrópolis donde conoce a Rita (Kate Winslet), una ratoncita muy despierta que tiene su propia misión. Y es obvio que esta inesperada aventura le abrirá los ojos.

Para Roddy, llegar a las alcantarillas es como estar en Marte. Nunca antes ha salido de su casa; siempre está bien vestido, siempre limpio y siempre solo. Pero de repente, se ve en este nuevo mundo donde tiene que valerse por sí mismo en una multitud de desconocidos.

Rita es todo lo contrario que Roddy. Ella es independiente, vive el momento y se arriesga, pero también está decidida a ayudar a su enorme familia. Ella es un poco caótica, pero también es valiente y audaz. Puede que se meta en problemas pero ella siempre logra resolverlos.

A Roddy le dicen que Rita es la única suficientemente valiente para llevarlo en el peligroso viaje de regreso a su hogar. Y los dos desarrollan una amistad que se convierte en un idilio. Es un caso en el que los opuestos se atraen.

Roddy y Rita se unen a regañadientes para vivir la aventura de sus vidas. Si Roddy va a regresar a casa, él y Rita tienen que escapar de las garras del malvado Sapo (Sir Ian McKellen), quien odia con frenesí a todos los ratones y ha enviado a dos de sus torpes matones, Marcial (Andy Serkis) y Pálido (Bill Nighy), y a su primo - el aterrador mercenario, La Rana (Jean Reno) - para eliminar a Roddy y a Rita.

Vida de ricos

Sid por su parte, es un patán, pero muy jovial. Después de que una ruptura en las alcantarillas principales lo lanza hacia arriba y dentro de la cocina, se instala en el departamento de Roddy en Kensington. Ante la amenaza de ser desalojado de este lujoso y cómodo medioambiente, Sid empuja dentro del excusado a su anfitrión.

Sid es sucio e insoportable y a pesar de que no es un tipo malo, es una amenaza para el estilo de vida de Roddy. Ha tenido una vida dura en las alcantarillas y no quiere abandonar este lujoso lugar. Sid es un caos y a Roddy no le gusta el caos.

El Sapo, un personaje siniestramente cómico, planea exterminarlos a todos. Es un monstruo verde enorme, bombástico y dictatorial. Una vez fue la mascota del Príncipe Charles pero fue reemplazado por un ratón y fue arrojado al inodoro real, acabando en las cloacas de Londres. Así que odia a los roedores y su plan es exterminarlos a todos.

Marcial y Pálido son los secuaces principales de El Sapo, los encargados de recuperar el arma secreta de El Sapo de manos de Roddy y Rita. Este dúo tiene poco talento, cerebro o instinto criminal. Pretenden ser dos tipos malos pero no son lo suficientemente hábiles para lograrlo.

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